De ce fac cancer pulmonar oameni care nu au fumat niciodată? Analiză pe 3,3 milioane de persoane
O variantă genetică rară, care poate fi moștenită, a fost asociată cu un risc de cancer pulmonar de peste 60 de ori mai mare la persoanele care nu au fumat niciodată.
Purtătorii unei variante genetice rare, moștenite, au un risc de cancer pulmonar de aproximativ 25 de ori mai mare decât persoanele care nu au această variantă. La cei care nu au fumat niciodată, riscul asociat variantei este de aproximativ 62 de ori mai mare, potrivit unei analize publicate în revista Science.
Studiul a fost coordonat de Jaclyn LoPiccolo, Pasi A. Jänne și Alexander Gusev, din cadrul Dana-Farber Cancer Institute din Boston, SUA, împreună cu 23andMe Research Institute. Au fost incluse date de la 3,37 milioane de participanți 23andMe de ascendență europeană, pentru care erau disponibile atât date genetice, cât și informații despre diagnosticul de cancer pulmonar.
23andMe deține una dintre cele mai mari baze de date provenite din teste genetice vândute direct consumatorilor. Dimensiunea bazei de date a permis identificarea a 641 de purtători ai variantei EGFR T790M în cohorta analizată.
Risc de cancer pulmonar de peste 60 de ori mai mare la nefumători
Mutația se numește EGFR T790M, iar în cazul purtătorilor care nu au fumat niciodată, crește riscul de cancer pulmonar de aproximativ 62 de ori, în comparație cu nefumătorii fără mutație.
La fumători, asocierea a fost mai redusă, de aproximativ 11 ori. Una dintre explicații este că fumatul crește deja substanțial riscul de bază, astfel încât efectul relativ suplimentar al variantei genetice este mai mic.
Purtătorii EGFR T790M au fost diagnosticați, în medie, înainte de 60 de ani, cu aproximativ cinci ani mai devreme decât ceilalți pacienți cu cancer pulmonar incluși în analiză.
În această analiză, varianta a fost asociată semnificativ doar cu cancerul pulmonar. Cercetătorii nu au identificat asocieri semnificative cu celelalte tipuri de cancer analizate, printre care cancerul de sân, de prostată și cel colorectal. Potrivit lui Alexander Gusev, genetician la Dana-Farber și coautor al studiului, este una dintre cele mai puternice variante genetice ereditare asociate cu riscul de cancer, dacă nu chiar cea mai puternică.
Varianta a ajuns în America acum aproximativ 200 de ani
Analiza genetică a permis și reconstituirea originii mutației. Purtătorii din SUA au un strămoș comun care a trăit în jurul anului 1800, iar aproximativ 80% dintre ei au origini britanice și irlandeze.
Unul sau mai mulți coloniști din Insulele Britanice s-au stabilit în sud-estul Statelor Unite, în special regiunea sudică a Munților Apalași și au transmis varianta urmașilor. Fenomenul este cunoscut în genetică drept efect de fondator, prin care o variantă rară devine frecventă într-o comunitate relativ izolată pentru că provine de la câțiva strămoși comuni.
Astăzi, varianta apare la o persoană din 15.000 la nivelul Statelor Unite, dar la una din 2.000 printre participanții albi din Alabama, Mississippi și Tennessee.
În Europa, frecvența este mult mai redusă. Biobanca britanică, care include date genetice de la aproximativ 500.000 de voluntari, a identificat doar doi purtători.
O mutație deja cunoscută de oncologi
Gena EGFR controlează producerea unui receptor aflat la suprafața celulelor, implicat în transmiterea semnalelor care stimulează creșterea și diviziunea celulară. Modificările acestei gene sunt frecvente în tumorile pulmonare ale persoanelor care nu au fumat, dar cele mai multe apar pe parcursul vieții, numai în celulele tumorale, și nu sunt moștenite.
T790M este cunoscută oncologilor și din tratamentul cancerului pulmonar. Poate apărea în tumoră după administrarea primelor generații de medicamente țintite împotriva EGFR și reprezintă una dintre cauzele pentru care tratamentul își pierde eficiența. Osimertinib, un medicament din generația a treia, a fost dezvoltat pentru tumorile care prezintă inclusiv această modificare.
Atunci când T790M este moștenită, modificarea genetică este prezentă încă de la naștere în toate celulele organismului. Purtătorii pot rămâne sănătoși timp de zeci de ani, iar predispoziția pentru cancer pulmonar se manifestă de obicei abia la maturitate.
Prezența variantei ereditare nu pare însă suficientă pentru formarea unei tumori. În studiul INHERIT, care urmărește familii în care există purtători ai T790M, 35 dintre cele 37 de tumori analizate prezentau și o a doua modificare a genei EGFR, apărută ulterior în celulele pulmonare, potrivit rezultatelor publicate în 2023, în Journal of Clinical Oncology.
Dacă T790M este descoperită într-o tumoră înainte ca pacientul să fi primit tratament țintit împotriva EGFR, există posibilitatea ca varianta să fie moștenită. În asemenea situații, se poate recomanda consiliere genetică și, după caz, testarea rudelor.
Rămâne neclar de ce predispoziția se manifestă aproape exclusiv prin cancer pulmonar, deși varianta moștenită este prezentă în întregul organism. Pasi Jänne, oncolog la Dana-Farber și unul dintre autorii principali ai cercetării, a precizat că echipa încearcă să lămurească mecanismul.
Screeningul actual se adresează doar fumătorilor
Cancerul pulmonar poate fi depistat într-un stadiu timpuriu prin tomografie computerizată cu doză redusă de radiații. Screeningul se adresează însă, în principal, persoanelor cu risc ridicat din cauza fumatului, de regulă fumători sau foști fumători trecuți de 50 de ani.
În Uniunea Europeană, recomandarea Consiliului privind screeningul pentru cancer, adoptată în decembrie 2022, invită statele membre să testeze și să evalueze fezabilitatea screeningului cancerului pulmonar prin tomografie computerizată cu doză redusă la persoanele cu risc crescut, în special fumători și foști fumători cu expunere importantă la tutun. Recomandarea este folosită în continuare la nivel european, în timp ce statele membre testează și dezvoltă propriile programe.
Persoanele care poartă EGFR T790M, dar nu au fumat niciodată nu se încadrează, în general, în criteriile actuale ale programelor de screening bazate pe istoricul de fumat. Jaclyn LoPiccolo consideră că, pe viitor, riscul genetic ar putea fi luat în calcul alături de istoricul de fumat atunci când se decide cine ar trebui să facă screening. Pasi Jänne a adus în discuție inclusiv începerea monitorizării la vârste mai mici sau efectuarea investigației la intervale mai scurte în cazul purtătorilor.
Datele din studiul INHERIT arată de ce această categorie de persoane ar putea avea nevoie de o monitorizare diferită. Dintre cei 15 purtători fără cancer care au făcut o tomografie, nouă aveau noduli pulmonari. Printre ei se afla și o persoană de 28 de ani la care au fost identificați peste zece noduli.
Nu se știe de ce unii purtători ai variantei genetice dezvoltă cancer și alții nu
Diagnosticele de cancer au fost raportate de participanți și nu au fost confirmate prin dosare medicale. În plus, clienții 23andMe nu reflectă perfect populația generală, ci sunt, în medie, mai tineri, au venituri mai mari și fumează mai rar.
Și numărul purtătorilor a fost redus, astfel că estimările privind riscul rămân imprecise. Cercetătorii nu pot explica deocamdată nici de ce unii dintre cei care au T790M dezvoltă cancer pulmonar, iar alții nu.
Studiul nu poate indica nici dacă monitorizarea periodică prin tomografie ar îmbunătăți supraviețuirea acestor persoane. Pentru asta sunt necesare cercetări separate, înainte ca screeningul bazat pe risc genetic să poată fi introdus în recomandările medicale.
Alte cauze ale cancerului pulmonar la nefumători
Varianta genetică analizată în studiu este foarte rară în Europa și explică doar o mică parte dintre cazurile de cancer pulmonar. În România, boala provoacă cele mai multe decese prin cancer în rândul bărbaților. Rata mortalității ajunge la 75 de decese la 100.000 de bărbați, cu 8% peste media Uniunii Europene, potrivit profilului de țară publicat în 2025 de Comisia Europeană și OECD. Fumatul rămâne principalul factor de risc. Aproximativ 31% dintre bărbații din România fumează, comparativ cu o medie europeană de 23%.
Boala apare însă și la persoane care nu au fumat niciodată. Printre cauzele cunoscute se numără expunerea la radon, un gaz radioactiv natural care poate pătrunde din sol și se poate acumula în locuințe și alte clădiri. Organizația Mondială a Sănătății estimează că expunerea la radon este responsabilă pentru 3% până la 14% dintre cazurile de cancer pulmonar, proporția variind în funcție de nivelurile întâlnite în fiecare țară și de frecvența fumatului.
Alți factori sunt fumatul pasiv și poluarea aerului, precum și expunerea profesională la substanțe cancerigene, printre care azbestul, arsenicul, gazele de eșapament diesel și anumite forme de crom. Antecedentele familiale și unele variante genetice moștenite pot explica, la rândul lor, o parte dintre cazurile apărute la nefumători.