Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină, acordat în 2025 cercetătorilor Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell și Shimon Sakaguchi „pentru descoperirile lor referitoare la toleranța imună periferică”, are o poveste fascinantă.

„Sistemul imunitar este o capodoperă a evoluției. În fiecare zi, el ne protejează de miile de virusuri, bacterii și alți microbi care încearcă să ne invadeze organismul. Fără un sistem imunitar funcțional, nu am putea supraviețui. Una dintre minunile acestui sistem este capacitatea sa de a identifica agenții patogeni și de a-i diferenția de propriile celule ale corpului. Microbii care ne amenință sănătatea nu poartă uniforme – fiecare are o înfățișare diferită. Mulți dintre ei au dezvoltat, de asemenea, asemănări cu celulele umane, ca formă de camuflaj. Așadar, cum reușește sistemul imunitar să țină evidența a ceea ce trebuie atacat și a ceea ce trebuie protejat? De ce nu ne atacă sistemul imunitar propriul corp mai des?”, notează Academia Regală de Științe în comunicatul care a însoțit anunțarea celor 3 laureați ai Premiului Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din 2025.

Mult timp, cercetătorii au crezut că știu răspunsul la aceste întrebări: că celulele imunitare se maturizează printr-un proces numit toleranță imună centrală. Totuși, s-a dovedit că sistemul imunitar este mai complex decât credeau.

Laureații Nobelului pentru Medicină de anul acesta au identificat „gardienii” sistemului imunitar – celulele T reglatoare – punând astfel bazele unui nou domeniu de cercetare. Înainte de descoperirile lor, oamenii de știință știau de existența:

• celulelor T ajutătoare, care patrulează neîncetat organismul. Dacă detectează un microb invadator, alertează alte celule imunitare, care declanșează atacul;
• celulelor T ucigașe, care elimină celulele infectate de un virus sau de alți agenți patogeni. De asemenea, pot ataca celulele tumorale;
• altor tipuri de celule imunitare cu funcții diferite, care nu joacă un rol atât de important în reglarea răspunsului imunitar.

Senzorii care detectează invadatorii

Toate celulele T au pe suprafața lor proteine speciale numite receptori ai celulelor T. Acești receptori pot fi comparați cu niște senzori: folosindu-i, celulele T „scanează” alte celule pentru a descoperi dacă organismul este atacat.

Receptorii celulelor T sunt unici – asemenea pieselor unui puzzle, fiecare are o formă diferită. Ei sunt construiți din numeroase gene care se combină aleatoriu. În teorie, corpul ar putea produce peste 10¹⁵ tipuri diferite de receptori ai celulelor T.

Numărul imens de celule T, fiecare cu receptori diferiți, asigură faptul că întotdeauna există unele capabile să detecteze forma unui microb invadator (inclusiv a unor virusuri noi, precum cel care a declanșat pandemia de COVID-19 în 2019). Totuși, inevitabil, organismul creează și receptori care pot recunoaște părți din propriile țesuturi. Ce face, atunci, ca celulele T să reacționeze la microbii ostili, dar nu și la celulele proprii?

Celulele T care recunosc țesuturile proprii sunt eliminate

În anii 1980, cercetătorii au descoperit că atunci când celulele T se maturizează în timus, trec printr-un test care elimină acele celule care recunosc proteinele proprii ale organismului (numite endogene). Acest proces de selecție se numește toleranță centrală.

Unii cercetători au bănuit existența unui alt tip de celule suplimentare, numite celule T supresoare, care ar gestiona celulele T ce au scăpat testului din timus. Totuși, unii oameni de știință din acest domeniu au tras concluzii exagerate din experimentele lor. Când s-a dovedit că unele dovezi erau false, ipoteza celulelor T supresoare a fost respinsă, iar domeniul de cercetare aproape abandonat.

Dar un cercetător a mers împotriva curentului: Shimon Sakaguchi, care lucra la Aichi Cancer Center Research Institute din Nagoya, Japonia.

Intuiția lui Sakaguchi: sistemul imunitar trebuie să aibă un paznic

Sakaguchi a fost inspirat de un experiment anterior, contradictoriu, realizat de colegii săi. Pentru a înțelege rolul timusului în dezvoltarea celulelor T, aceștia îndepărtaseră chirurgical organul de la șoareci nou-născuți.

Ipoteza era că șoarecii vor avea mai puține celule T și un sistem imunitar mai slab. Totuși, dacă operația era făcută la trei zile după naștere, sistemul imunitar o lua razna – devenea hiperactiv, iar șoarecii dezvoltau o gamă largă de boli autoimune.

Pentru a înțelege fenomenul, la începutul anilor 1980, Sakaguchi a izolat celule T maturizate la șoareci genetic identici și le-a injectat în șoarecii fără timus. Rezultatul a fost interesant: existau celule T care puteau proteja șoarecii de bolile autoimune.

Aceste rezultate l-au convins că sistemul imunitar trebuie să aibă un fel de „gardian” care calmează alte celule T și le ține sub control. Dar ce tip de celulă era aceasta?

Sakaguchi descoperă o nouă clasă de celule T

Când cercetătorii diferențiază tipurile de celule T, se folosesc de proteinele de pe suprafața lor. Celulele T ajutătoare sunt recunoscute printr-o proteină numită CD4, iar celulele T ucigașe prin CD8.

În experimentul în care Sakaguchi protejase șoarecii de bolile autoimune, el folosise celule care aveau CD4 pe suprafață – adică celule T ajutătoare. De obicei, acestea activează sistemul imunitar. Însă în experimentul lui sistemul era ținut în frâu. Concluzia lui Sakaguchi: trebuie să existe tipuri diferite de celule T care poartă CD4.

Pentru a-și testa ipoteza, trebuia să găsească o metodă de a le diferenția. A durat mai bine de un deceniu, dar în 1995 el a prezentat lumii o nouă clasă de celule T. În The Journal of Immunology, Sakaguchi a demonstrat că aceste celule – care calmează sistemul imunitar – se caracterizează nu doar prin prezența CD4, ci și a unei proteine numite CD25.

Această nouă clasă a fost denumită celule T reglatoare.

Totuși, mulți cercetători au fost sceptici și au cerut dovezi suplimentare. Informațiile esențiale aveau să vină de la Mary Brunkow și Fred Ramsdell. Aici începe al doilea act al Premiului Nobel 2025: povestea se mută într-un laborator american fondat în anii 1940, unde s-au născut niște șoareci masculi bolnavi.

O mutație provoacă o „rebeliune” în sistemul imunitar

Într-un laborator din localitatea Oak Ridge aflată în statul american Tennessee, cercetătorii studiau efectele radiațiilor – parte a Proiectului Manhattan legat de dezvoltarea bombei atomice. Într-o linie de șoareci, s-a produs o anomalie: unii masculi s-au născut cu pielea solzoasă și crăpată, splina și ganglionii limfatici foarte măriți, iar specimenele trăiau doar câteva săptămâni.

Această linie de șoareci a fost denumită „scurfy”. Deși genetica moleculară era abia la început, cercetătorii și-au dat seama că mutația care provoca boala se afla pe cromozomul X. Jumătate dintre masculi erau afectați, dar femelele puteau trăi cu mutația, deoarece aveau doi cromozomi X, dintre care unul conținea ADN sănătos. Femelele transmiteau mutația scurfy mai departe.

În anii 1990, când instrumentele moleculare deveniseră mult mai performante, cercetătorii au început să investigheze de ce șoarecii masculi scurfy se îmbolnăveau atât de grav. S-a descoperit că organele lor erau atacate de celulele T, care distrugeau țesuturile. Cu alte cuvinte, mutația provoca o „rebeliune” a sistemului imunitar.

Brunkow și Ramsdell caută explicația bolilor autoimune

Cei doi cercetători americani, Mary Brunkow și Fred Ramsdell, lucrau la compania biotehnologică Celltech Chiroscience din Bothell, Washington.

Compania dezvolta medicamente pentru boli autoimune, iar Brunkow și Ramsdell au realizat că șoarecii scurfy le-ar putea oferi indicii importante. Dacă reușeau să înțeleagă mecanismul molecular al bolii, puteau descifra originea bolilor autoimune. Așa că au luat o decizie crucială: să caute gene mutante responsabile de boală.

Astăzi, secvențierea genomului unui șoarece durează câteva zile. În anii 1990, era ca și cum ai căuta un ac într-un car de fân: cromozomul X al șoarecilor are aproximativ 170 de milioane de perechi de baze, iar identificarea unei mutații necesita timp, răbdare și ingeniozitate.

Brunkow și Ramsdell găsesc acul în carul de fân al ADN-ului

Cartografierea genetică arătase că mutația scurfy se afla undeva în mijlocul cromozomului X. Cei doi cercetători au reușit să restrângă zona la aproximativ 500.000 de nucleotide, apoi au cartografiat-o în detaliu.

După ani de muncă minuțioasă, au descoperit că regiunea conținea 20 de potențiale gene mutante. Le-au comparat, una câte una, între șoarecii sănătoși și cei bolnavi. Abia la a douăzecea genă au putut striga „bingo”: găsiseră mutația scurfy.

Gena defectuoasă era necunoscută până atunci, dar semăna cu o familie de gene care reglează activitatea altora și influențează dezvoltarea celulară. Brunkow și Ramsdell au numit noua genă Foxp3.

Descoperirea explică o boală gravă la oameni

Pe parcursul cercetării, Brunkow și Ramsdell au bănuit că o boală autoimună rară la oameni, IPEX, legată tot de cromozomul X, ar putea fi omologul uman al bolii șoarecilor scurfy.

Căutând în bazele de date genetice, au găsit echivalentul uman al genei Foxp3. Cu ajutorul unor pediatri din întreaga lume, au colectat probe de la băieți afectați de IPEX. Analiza genetică a confirmat: toți aveau mutații dăunătoare în gena FOXP3.

În 2001, în revista Nature Genetics, Mary Brunkow și Fred Ramsdell au demonstrat că mutațiile în FOXP3 provoacă atât boala IPEX la oameni, cât și afecțiunea șoarecilor scurfy. Descoperirea lor a declanșat o efervescență în laboratoare din întreaga lume. Cercetătorii au înțeles că FOXP3 joacă un rol esențial în dezvoltarea celulelor T reglatoare descoperite de Sakaguchi.

Celulele T reglatoare – gardienii organismului

Doi ani mai târziu, Shimon Sakaguchi și alți cercetători au demonstrat convingător că gena FOXP3 controlează dezvoltarea celulelor T reglatoare. Aceste celule previn atacurile eronate asupra propriilor țesuturi – un proces numit toleranță imună periferică. Ele mai au și rolul de a calma sistemul imunitar după eliminarea unui invadator, pentru ca acesta să nu rămână în stare de alertă maximă.

Cunoștințele fundamentale obținute prin descoperirea celulelor T reglatoare și a rolului lor în toleranța imună periferică au deschis calea spre tratamente noi.

Cartografierea tumorilor a arătat că acestea pot atrage un număr mare de celule T reglatoare, care le protejează de sistemul imunitar. Cercetătorii încearcă acum să înlăture acest „zid” de celule reglatoare, pentru ca sistemul imunitar să poată accesa și distruge tumorile.

În cazul bolilor autoimune, abordarea este inversă: cercetătorii încearcă să stimuleze formarea celulelor T reglatoare. În studii pilot, pacienții primesc interleukina-2, o substanță care ajută aceste celule să se dezvolte. Se testează, de asemenea, dacă interleukina-2 poate preveni respingerea organelor după transplant.

Există numeroase alte exemple în care cercetătorii explorează utilizarea celulelor T reglatoare pentru combaterea bolilor.

„Prin descoperirile lor revoluționare, Mary Brunkow, Fred Ramsdell și Shimon Sakaguchi au oferit omenirii o înțelegere fundamentală asupra modului în care sistemul imunitar este reglat și ținut sub control. Astfel, ei au adus cea mai mare contribuție posibilă la binele umanității”, subliniază Academia Regală Suedeză de Științe.